神經有嘻哈- 漫談神經醫學

目前為止根治多發性硬化症的藥物尚未被發現，多發性硬化症治療可分為「症狀治療」、「急性期治療」及「改變病程之治療」。

「症狀治療」之目的為緩解症狀或治療過程中引起之副作用。對於疾病所帶來的症狀如僵硬、痙攣、疼痛、大小便機能失常等，合併藥物治療及復健都可使症狀改善。「急性期治療」是在患者急性發作時使用，目的是加速緩解臨床症狀及恢復神經功能。注射高劑量的皮質類固醇可用來加速緩解臨床症狀及恢復神經功能。「改變病程之治療」（Disease modifying therapy, DMT）則以長期調節免疫系統來延緩惡化為主。

由於MS 具有神經持續發炎及進行性神經退化的特質，因此建議及早開始使用DMT藥品治療。DMT藥品治療的目標包括減少疾病的復發次數，降低疾病的活性，以延緩疾病的惡化。

以下將這些藥物做一簡介:

目前衛福部健保署核准給付用於第一線治療MS的DMT藥品均為注射劑型藥品，包含貝它干擾素interferon β-1a（如 Rebif®）、 interferon β-1b（如 Betaferon®）和glatiramer acetate（如 Copaxone®）。一線藥物大約能降低30%的年復發率。

貝它干擾素: 包含interferon β-1a（如 Rebif®）、 interferon β-1b（如 Betaferon®）。

合成的干擾素可說是多發性硬化症治療上的一個突破。干擾素除了有抗病毒的功效外，也具有免疫調節及抗組織增生的效果。 IFN β的免疫調節作用相當複雜，它對 T 細胞，血管內膜及小神經膠質細胞都具有免疫調節的功能。目前IFN β為何對 MS 有療效仍然不清楚，不過可能與抑制 T 細胞的增殖及移動，降低中樞神經的免疫反應有關。

(1) Interferon β -1a (Rebif) : 臨床試驗的結果顯示在復發次數、復發嚴重度、用藥後第一次再發的時間、疾病進展的速度及 MRI 的病灶數量上， Rebif 均優於控制組。以 PRISMS 試驗來說，受試者為 EDSS 0-5.0 的RRMS 患者，患者接受 22 or 44 μ g (6 or 12 MIU) 每週三次的皮下注射或安慰劑，與控制組相比，兩種劑量在復發次數、復發嚴重度、用藥後第一次及第二次復發的時間、無復發的病人數、疾病導致失能的進展及 MRI 的病灶上均有其療效。 44 μ g 的效果比 22 μ g 組要明顯，所以較高的劑量療效較佳。目前台灣使用44 μ g的劑型。治療時通常以較低劑量漸漸加至全劑量。

(2) Interferon β -1b (Betaferon, Betaseron) : IFN β -1b 在北美以 Betaseron 上市，而在其它地區則以 Betaferon 上市。IFN β -1b 在降低惡化次數、復發嚴重度，延遲用藥後第一次及第二次惡化及減少 MRI 上的病灶上均有療效。

干擾素的副作用

   主要是類似感冒的症狀，發燒、肌肉痛。這些反應通常在治療幾個星期後會自行緩解，但也有人持續出現甚至導致中斷治療。也可在注射前後的數小時內使用 acetaminophen或NSAID來減輕症狀。有些個案會出現皮膚紅腫、變硬，少數出現皮膚壞死的情形。小心的規劃輪流注射的地點也可減低這種情況的發生。另外少數人會出現肝酵素升高及淋巴球數目減少的情況。

新劑型:

Rebismart^®: 一款搭配interferon β-1a的電子注射器，電子注射器所搭配的預填藥匣，將一週所需注射的藥量，預先填充於藥匣內，簡化每次注射準備的複雜度。當準備完成時，只要三個步驟就能完成注射，讓注射變得更容易。不僅如此，電子注射器還可以調整注射速度、注射深度、注射時間等設定，改善注射的舒適度。針對臨床上常見MS患者因為忘記，而導致常常中斷治療的狀況，電子注射器也提供鬧鈴提醒的功能，提醒患者按時接受治療。

聚乙二醇干擾素PEGylated interferon(Plegridy^®)

市面上的干擾素的注射頻率為一星期三次 (Rebif) 或兩天一次(Betaferon)。患者使用藥物的遵從性常常不佳，這種干擾素把治療的頻率拉長至兩星期一次皮下注射。目前這種干擾素尚在罕藥認定的審查中。

Glatiramer-acetate (Copaxone^®):

是一種人工合成多胺基酸的醋酸鹽，其中包含由四種胺基酸L-alanine、L-glutamic acid、L-lysine及L-tyrosine隨機合成的混合物。它是模擬髓鞘基本蛋白質(myelin basic protein)的一種免疫化合物。Glatiramer acetate (Copaxone^®)主要藉由調控多發性硬化症患者體內的免疫進程以達到治療的目的。進入體內後，Glatiramer-acetate與免疫系統內的調控因子結合並進入中樞神經，透過一連串的免疫作用扭轉多發性硬化症患者其自體免疫進程；亦即刺激「有害」或發炎性的T細胞轉換為「有益的」或抗發炎的T細胞。Glatiramer-acetate (Copaxone^®)可直接作用於神經細胞損傷部位並直接減少發炎情形。這些效益都有助於減少多發性硬化症患者其復發率，以及有效降低其進一步的損傷。使用Copaxone^®治療RRMS的建議劑量為20毫克(mg)一天一次皮下注射。最常見的副作用為注射部位的刺激反應，包括:紅斑、疼痛、腫脹、搔癢、水腫、發炎與過敏反應。

新劑型: 40毫克(mg)一星期三次皮下注射。

Natalizumab (Tysabri^®)

Natalizumab是一種拮抗白血球上的α4-integrin黏著分子的單株抗體，可以將這些具攻擊性的免疫細胞留在血管當中，避免它們進入腦部，進而降低腦中發炎的現象，並防止髓鞘繼續受到破壞。Natalizumab能更有效的能降低每年發作次數與延緩殘疾進展。過去第三期臨床試驗中證實natalizumab能降低年復發率68%、延緩失能分數(EDSS)惡化率42%、降低MRI Gd+病灶92%及T2病灶83%，並有37%病患於natalizumab組兩年期間完全無臨床及MRI之疾病活動性 。此外其他較小的研究中也證實，natalizumab對於改善病患認知能力、沮喪、疲勞感及生活品質皆有正面影響。

健保給付規範

Natalizumab於2013年7月底在台灣取得藥品許可證，在台灣健保給付使用於治療疾病高度活躍之多發性硬化症病患，為第二線用藥。

目前健保局針對natalizumab的規範如下:

1.限用於interferon-beta 或 glatiramer 治療無效之復發型多發性硬化症病人。

2.前述治療無效定義，係指患者臨床上每年有2次（含）以上的失能發作，且併下列條件之一：

(1)磁振攝影（MRI）影像的T2增強訊號病灶明顯增加。

(2)至少出現1 個釓增強病灶(gadolinium-enhancing lesions)。

3.病患若為眼神經脊髓炎(neuromyelitis optica)或曾經有脊髓發作超過三節或三節(≧3 vertebral bodies) 以上者，不得使用。

4.僅限於「多發性硬化症擴展殘疾狀況評分表」小於5.5者使用。

5.須經事前審查核准後使用，每年須重新申請，排除眼神經脊髓炎病患。處方醫師應事先告知病患，使用本案藥品需考慮發生「進行性多灶性腦白質病變」(Progressive multifocal leukoencephalopathy；PML)之副作用。

藥物安全須知

免疫系統就如同一條危險的平衡索一般，雖然natalizumab降低了腦中的攻擊行動，不免也會影響到整體的免疫反應。不少人的身體裡潛伏著一種環境病毒，稱為JC病毒，大約39% - 58%的正常人都曾經感染。這類病毒在日常中處在免疫系統的監控下，並不會對人體造成任何的影響，只是潛伏在腎臟等組織中；但當宿主長期處於免疫力低下的狀態時，則可能經突變活化後趁虛而入，感染宿主腦部細胞，進而發展成進行性多灶性腦白質病變 (Progressive multifocal leukoencephalopathy，PML），愛滋病患就因為免疫力低下的關係，發生PML的機率大為提高。某些藥物也曾經因影響免疫力而使得JC病毒活化引發PML，例如癌症治療時使用的免疫抑制劑等等。PML是一種罕見亞急性脫髓鞘腦病變，特點是在大腦中白質的多個部位（多發性），進行式的漸進破壞。患者症狀、體徵及嚴重程度則根據大腦半球病灶的部位和數量而不同。

Natalizumab在2005年曾有3位病患在臨床試驗中發生PML，然而基於藥物的臨床效益優於風險，在提出完整的風險監控方式後，FDA仍核准此藥繼續上市。至2014年5月止，全球與natalizumab相關之PML發生率平均為3.6/1000((95% CI 3.290-3.953)，相關風險因子包括1. 抗JC病毒抗體表現、2. 過去是否使用過免疫抑制劑及3. 使用natalizumab治療時間長短。在風險因子不存在的狀況之下，未使用過免疫抑制劑的JCV negative患者，使用natalizumab 發生PML的機率小於0.09/1000 。

JC病毒抗體與進行性多部腦白質病變(Progressive Multifocal Leukoencephalopathy，PML)的風險評估

Fingolimod (Gilenya^®)

Fingolimod是國內核准治療復發型多發性硬化症的第一個口服藥。

口服之fingolimod其化學結構與鞘氨酸1-磷酸鹽 (sphingosine 1-phosphate；S1P) 相似，fingolimod藉由鞘氨酸激酶 (sphingosine kinase) 代謝成活性代謝物fingolimod phosphate，與位於淋巴球上S1P受體1、3、4相結合；在淋巴結中，fingolimod作為淋巴球上S1P受體功能性拮抗劑的方式，可使致病性淋巴球封於淋巴結內，藉此減少淋巴球細胞滲透至中樞神經系統中所引起的去髓鞘作用 (圖一)。

圖一、(圖左) 淋巴球自淋巴系統或血液通透進入淋巴結，經過複製後，S1P receptor在淋巴結內被表現出來，再藉由濃度差離開淋巴結；
 (圖右) fingolimod與S1P receptor結合，產生受體拮抗作用，將淋巴球封於淋巴結內。

Fingolimod亦能穿越血腦屏障 (blood brain barrier，BBB) 與中樞神經系統位於神經細胞上的S1P受體1、3、5相結合。動物研究及體外實驗顯示，Fingolimod作用於神經細胞的S1P受體，推測藉由減少去髓鞘化作用，維護神經細胞完整性，對多發性硬化症產生治療效果 (圖二)。

圖二、Fingolimod能夠穿越血腦屏障，作用於神經細胞上之S1P受體，減少去髓鞘化作用

根據大型臨床試驗顯示，針對復發型多發性硬化症，fingolimod相較於安慰劑能夠顯著降低年復發率(annual relapse rate，ARR)，FREEDOMS: 54% (P<0.001)、FREEDOMS II ⁴: 48% (P<0.001)。Fingolimod亦有執行直接和interferon beta head-to-head比較的大型臨床試驗(TRANSFORMS⁵)，結果顯示相較於interferon beta，fingolimod能降低52%的復發率(P<0.001)(圖三)。除了降低年復發率之臨床指標外，研究結果也顯示fingolimod能夠顯著減少MRI病灶量及延緩腦萎縮率(brain volume loss) 。服用fingolimod第一劑後會降低心跳速率，約在給藥後8-10小時回升，極少數人會有心臟傳導之障礙。所以服用第一劑必需在醫院觀察至少六小時。fingolimod會引起周邊淋巴球計數降低，這是因為淋巴球被封存於淋巴組織中(具可逆性)，可能會增加伺機性感染的風險。使用fingolimod治療期間及停藥兩個月期間應避免懷孕。

全民健康保險藥品給付規定為第二線用藥，限用於雖已接受乙型干擾素或glatiramer acetate治療，相較於前一年復發率仍不變或反而上升之高度活躍型復發緩解之多發性硬化症病人。

Teriflunomide 14mg (AUBAGIO^®)

Teriflunomide於2015年04月公告為適用「罕見疾病防治及藥物法」之藥物，是治療復發型多發性硬化症的口服錠劑藥品，每天一錠，可與食物一起或分開服用。Teriflunomide是風濕性關節炎藥物leflunomide的活性代謝物，以可逆方式抑制粒線體酶中的二氫乳清酸鹽脫氫酶(dihydroorotate dehydrogenase)。DHODH在嘧啶(pyrimidine)的新合成途徑中(de novo synthesis)為速率限制步驟(rate-limiting step)，此合成作用是活化的淋巴球增殖的關鍵途徑。靜止淋巴球則仰賴替代合成途徑(salvage pathway)提供足量的嘧啶供應，因此Teriflunomide可選擇性抑制活化且增殖中的淋巴細胞而不以休眠淋巴球為目標，進而抑制活化之淋巴細胞對神經髓鞘的攻擊。

大型臨床試驗(TEMSO與TOWER)證實，與安慰劑相比，AUBAGIO有效減少MS患者的復發次數(30%以上)，MRI病灶亦較少，因復發而需住院或需急診的次數也明顯減少；TENER試驗也證實療效與interferon beta-1a相當。同時，口服AUBAGIO患者，比注射interferon beta-1a的患者，有較佳的整體滿意度，感覺副作用較少且更方便。

可能的副作用/ 禁忌：

臨床證驗中最常見的副作用是髮絲變細、噁心、腹瀉、肝功能指數(ALT值)上升。AUBAGIO治療前及治療期間，需監測血壓、轉氨酶(ALT/SGPT)及全血球計數(CBC)檢驗。嚴重肝功能受損、孕婦、哺乳婦禁用AUBAGIO。

BG-12 Dimethyl Fumarate(Tecfidera^®)

　　此藥是之前用來治療乾癬(psoriasis)用藥Fumaderm的主成分，在體內會被迅速代謝為活性代謝物monomethylfumarate。其藥理機制尚未完全清楚，但與一種轉譯因子Nrf-2(nuclear factor erythroid-2-related factor)的調控有關，進而降低了數種與發炎相關的細胞激素，化學激素及黏著分子。DEFINE study(N Eng J Med 2012;367:1098-107)顯示病患發生復發的比例在Tecfidera BID組(27%)以及Tecfidera TID組(26%)顯著的較安慰劑組(46%)低，且達到統計上顯著的意義(p<0.001)；此外，在次要療效指標方面，Tecfidera BID組的年度復發率(0.17)以及Tecfidera TID組的年度復發率(0.19)均顯著的較安慰劑組低(0.36);相較於安慰劑組，Tecfidera BID組減少53%的復發，Tecfidera TID組減少48%的復發。針對患者的殘疾進展分析，相較於安慰劑組，Tecfidera BID組可減少38%(p=0.005)，Tecfidera TID組可減少34%(p=0.01)，均達到統計上顯著的差異。此藥已於２０１５年８月通過罕藥認定。

　　其副作用主要為臉潮紅，及腸胃不適(噁心，腹痛及腹瀉)。患者有可能出現淋巴球減少，所以在服藥6個月內要檢查白血球，之後6至12個月仍要追踪。

Alemtuzumab (Lemtrada^®)

  Alemtuzumab 是對抗CD52的重組單株抗體，之前用於治療慢性B細胞淋巴球白血病。CD52表現於B細胞及T細胞，靜脈注射後會造成持久的淋巴球減少，逐漸的B細胞數目先恢復，隨後T細胞再恢復，這種治療每年只要5或3天的治療。

  CARE-MS I (第一年 12mg/day 5天，隔一年再打3天)，相對於interferon降低了55%的年復發率，但失能惡化並無顯著減緩，核磁共振上新病變有顯著的減少。CARE-MS II 則針對活性較強的疾病族群，相對於interferon beta 1-a，Alemtuzumab降低了49%的年復發率及42% EDSS(評估失能的一種分數)惡化。比較要注意的是感染風險的增加以及自體免疫疾病的產生。約有16-18%接受治療的病人產生自體免疫甲狀腺疾病，0.8-1%的病人產生免疫性血小板低下性紫斑症。Alemtuzumab 已通過FDA核准，但台灣尚未被列入罕藥，其治療醫師必需接受訓練課程及認證後才可進行治療。

治療原則

過去的二十年中，多發性硬化症從一個幾乎無法治療的疾病到現在至少有十多種已上市的藥品。此類所謂改變病程的藥品，以貝它干擾素及glatiramer acetate為第一波。這些藥品均需要皮下或肌肉注射，注射本身對某些病人而言仍是一個障礙，但第一代藥物的病人耐受度及安全性還算不錯。雖然這些藥物可以減少疾病的活性，但仍不盡理想，許多病人仍持續表現出疾病的臨床惡化或核磁共振上的病灶。打針的不方便性，局部的皮膚副作用，打完針後的類感冒症狀的確會造成患者的困擾，造成病人停止治療或順從性不佳。第一個被FDA核准用來治療MS的單株抗體是natalizumab，需要28天注射一次，其年復發率大約可下降68%，而第一代的藥物只有30%。雖然對疾病的控制效果較佳，但是考慮其產生PML的風險，Natalizumab通常定位為第二線的治療。口服的藥物的優點在於其方便性，目前fingolimod、dimethyl fumarate及teriflunomide都已上市，在台灣都已被列為罕藥。Fingolimod在某些國家被視為第一線用藥，但在台灣當初可能基於其價格及長期安全性的不確定而將其列為第二線用藥。

    雖然第二線用藥在年復發率之降低較為明顯，但對短期觀察的疾病惡化程度其優勢就沒那麼明顯了。在核磁共振的新病變或釓增強病變(Gd enhancing lesions) ，在natalizumab為83%，Fingolimod為82%，干擾素為78%，GA為56%。由於年復發率與長期的失能狀態的關聯性並不高，所以用年復發率來說第一代的用藥效果差很多也有失公允。第一代藥物的病人耐受度及安全性還算不錯，其在治療MS的地位仍未被第二線用藥完全取代。如果患者使用第一線藥物控制的還不錯，倒也沒必要換藥，第二代的用藥其藥費比第一代用藥高不少。所以換藥與否應以疾病的控制狀況、副作用，以及健保的給付條件等做一綜合考量。

    Fingolimod一開始治療時的留院觀察的確會造成一些不方便，但只要不出現心跳過慢及黃斑部病變，其長期的安全性及耐受度都還不錯。Teriflunomide的副作用包括肝功能異常、掉髮及致畸胎作用。Dimethyl fumarate(BG12)的副作用以臉潮紅及腸胃道不適為主，但長期的安全性還不錯。所以一般而言，這些口服藥的療效與第一線用藥相當(teriflunomide)或更好(Fingolimod、Dimethyl fumarate) 。而接受度及安全度也不錯，也有一些專家認為口服藥應作為第一線MS的治療用藥。當然口服藥的方便性與較佳順從性也是做為第一線用藥的考量。

    不管以哪種藥治療，我們追求的目標就是無疾病活性(NEDA- no evidence of disease activity) ，也就是無復發、無惡化、無核磁共振上的新病灶。對於治療的反應也因人不同，對於治療時反應不佳或是治療失敗的病人，就要考慮將藥物轉換。在治療的前兩年，發作次數≧2次, ≧3個核磁共振上T2新病灶，或是≧2個釓增強病灶都代表了預後較差，所以在病程的追蹤上就必須考慮這些點，該換藥時早點換。另有一計分系統稱Rio and Modified Rio score，可用來評估治療的反應及換藥的參考(Nature Reviews Neurology 9, 504-514) 。

結論

多發性硬化症是台灣罕病中人數最多的疾病，其治療的選擇也越來越多樣化，傳統的第一線治療仍是目前治療的主流，但是新一代的口服藥物可能漸漸變成治療的首選。對於治療效果不佳的病人，及早轉換藥物對長期預後較佳。在這些藥物的選擇上，必須對療效、副作用、病人順從性以及台灣健保給付的規範做一通盤的考量，才可以為病人做出最好的選擇。