神經有嘻哈- 漫談神經醫學

　　類澱粉蛋白（英語：amyloid）是一種不可溶的纖維性蛋白質。在器官中不正常的堆積，會造成類澱粉沉積症（amyloidosis）。家族性類澱粉多發性神經病變(Familial Amyloidotic Polyneuropathy; FAP)，是因為某些蛋白的基因突變，導致其結構出現變化，使得這些蛋白質形成類澱粉纖維在神經組織沈積而致病。相關的致病蛋白有：Transthyretin (TTR)、Apolipoprotein A-I和Gelsolin等，其中以TTR最為常見。

TTR又稱prealbumin，是一種運輸蛋白，在血清中會形成四聚體(tetrameric protein)，與甲狀腺素和視黃醇 (retinol, 也就是維生素A)的運輸有關，此一蛋白主要在肝臟生成，少部分形成於腦部的脈絡叢(choroid plexus)或眼底的感光組織(如視網膜)。當TTR基因產生突變時，其蛋白質的結構會產生改變，導致四聚體的結構較不穩定而分解為單體，這種單體會沈積在周邊神經系統(如神經節、神經叢、感覺及運動神經、自律神經等)而導致不同的症狀與病變，中樞神經系統(腦與脊髓)也會堆積 。其它受影響的臟器包抬心臟、腸胃、血管等，發病年齡分佈從20歲到70歲，發病年齡會根據不同地區與突變而有所差異。

    二００六年一月國科會與法國在台協會提供了一個考察法國對於漸凍人臨床及研究的機會。俗稱的「漸凍人」正式的名稱叫肌萎性側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis ，ALS）。這是一種罕見的運動神經系統退化的疾病，患者會出現肌肉逐步的萎縮與無力，一般在數年內進展至完全臥床，呼吸衰竭的地步。此病目前雖有許多可能制病的機轉，但真正的病因仍然不明，目前已被核准的藥僅有riluzole及edaravone，但也只能用來延緩病情，而不能真正治癒此惡疾。

此行的目的在於訪問位於巴黎最大醫院Hospital Pitié Salplétière中的ALS中心。 這家醫院名聞全世界，號稱現代神經學之父的Jean- Martin Charcot即在此講學，其徒子徒孫人才輩出，貴為歐洲神經學的重鎮。一月九日下午，我們與ALS中心的主任Vincent Meininger教授碰面，Meininger教授對於ALS的臨床研究十分專精，riluzole的臨床試驗即為他領導完成。位於巴黎這家醫院的ALS中心，是一個專門治療此一疾病的中心，其分工細膩且包括了各種專業人員，其目標就是為ALS病人提供最好的照顧。此中心的標準治療已被法國各地列為模範，目前在法國各地都有專門治療ALS的中心，在Meininger教授領導下，在法國各地已建立對ALS的治療的準則。

在造成小孩子死亡或殘障的許多遺傳性疾病中，脊髓肌肉萎縮症(Spinal Muscular Atrophy) 算是最常見的病因之一。它之所以叫這個名字，主要是因為脊髓中的前角細胞， 也就是我們的運動神經細胞產生了退化的現象。這些運動神經細胞退化後，就造成了我們肢體、 頭頸部及呼吸肌肉的無力及萎縮。 臨床上則因發病的快慢不同而將其分為三型。第一型又稱為沃尼克-霍夫曼症(Werdnig-Hoffman disease)，一般在六個月前發病。第二型又稱中間型，一般在一歲半前發病。第三型又稱為庫格勃-韋蘭德症(Kugelberg-Welander disease)， 約在一歲半後發病。不過這只是一個大概的區分法，因為有時候確實的發病年齡是不容易掌握的。 以第一型而言，約有半數的患者在出生時或出生後不久就會出現症狀，其他的則在出生後的幾個月內出現。其主要的症狀包括肌肉張力低下，小孩看起來全身軟趴趴，一幅有氣無力的樣子，躺在床上時則看起來像是一隻青蛙。哭聲小、吸奶無力、呼吸費力等現象也是常看到的特點。這種小孩大概沒有機會可以坐起來，也不可能走路，一般而言，在兩歲前就會因呼吸衰竭而死亡。 第二型的患者通常在第一年中慢慢的出現症狀，各種運動發育的指標變慢， 肢體的無力相當廣泛，而且以靠身體的部分較明顯。這些小孩以後發育的情形就因人而異了。 有些小孩可以坐起來，也有些小孩可以站或走，但隨著肌肉的持續的萎縮，行走的能力也終將喪失。這些小孩有些在孩童期就會死亡，但也有許多能活到成人。 至於第三型的患者，通常症狀比較輕，雖然定義上是一歲半後發病， 但是大部分出現症狀約在五至十五歲之間。通常症狀由下肢逐漸地萎縮無力開始，患者會注意到上樓梯會出現困難，手臂也會逐漸無力。這種無力通常是漸進的， 但進展的程度則因人而異，有些人在發病後三十年還能走路，也有些患者在二十歲前就需坐上輪椅。平均而言，患者在三十多歲時就需使用輪椅。這些患者的智力是不受影響的。在臨床症狀上是否能與其它的肌肉病變區分呢？患者可能會出現手顫抖及肌束顫動的現象，另外像舌頭的萎縮在別種肌肉病變較不會出現。至於這種疾病的確定診斷，必須由神經科或小兒神經科醫師經過詳細的評估。通常我們會安排血中肌肉酵素及肌電圖的檢查，目前更有基因檢查來確定診斷，其實這三型的疾病都是在第五對染色體上一個叫做運動神經元存活基因 (survival motor neuron gene 1,  SMN1)的突變所引起的。另外我們也必須了解這個病是以自體隱性的方式來遺傳的，所以要是有小孩患病，那麼下一胎的遺傳諮詢就很重要了。在治療方面的突破為 Spinraza( nusinersen)已通過美國FDA及歐盟的審核用來治療SMA。

甘迺迪氏症又稱脊髓延髓性肌肉萎縮症 (bulbospinal muscular atrophy)，它是一種 X 染色體性聯遺傳的疾病，其 病因是雄激素受體（ androgen receptor ） 基因第一個外顯子出現了 CAG 三核苷酸重複數目過長所造成的。 雄激素受體，主要是媒介男性荷爾蒙睪固酮作用的一個蛋白質。

此症最早由 甘迺迪 醫師於 1968年所描述，在1991年 美國幾位學者找到了致病基因為 X 染色體的 雄激素受體。盛行率約四萬分之一 。

神經纖維瘤（ Neurofibromatosis，簡稱為NF）分為二型，以第一型最常見，但第二型為政府公告罕見疾病。

每一個人都希望自己的人生宛如一篇完美的樂章，然而有些人卻不得不跳上一段不協調的舞曲，這些人就是患有「亨丁頓症」的患者。

「亨丁頓症」是一種遺傳性的腦部退化疾病，此病得名自一位叫喬治-亨丁頓的醫師，他在一八七二年發表了對此一疾病的描述，當時他把它稱為「遺傳性舞蹈症」。「舞蹈症」指的是病人會出現無法自我控制的肢體晃動或擺動的怪異動作。「舞蹈症」只是「亨丁頓症」一個主要的特徵，患者通常還會出現其它中樞神經失調的症狀。「亨丁頓症」一般在三十至五十歲之間發病，不過也有小孩子或老年發病的案例。在美國的統計大約每一萬人中有一名患者。「亨丁頓症」的症狀包括下列幾大類。

僵硬人症候群（ Stiff person syndrome）是種罕見的中樞神經系統疾病，主要症狀為軀幹及近端肢體僵硬、緊縮，尤好發於腹部與下背部的肌肉。

僵硬人症候群多在成年後發病，六至八成的病人，血中及腦脊髓液中會出現抗麩胺酸脫羧基酶的抗體（Anti-glutamic acid decarboxylase antibody），這種酶是合成中樞神經一種抑制性傳導物質GABA所需的，若遭受到抗體的破壞，可能導致中樞神經抑制功能的不足，使得肌肉產生過強的活性，繼而變得僵硬。

       所謂的漸凍人，美國人稱之為「路--蓋里格氏病」(Lou Gehrig’s disease) 。

　「路-蓋里格氏病」指的就是「肌萎縮側索硬化症」(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)。在美國此病就因為有一位著名的患者而用其名稱之。路-蓋里格(1903-1941)是一位赫赫有名的美國職業棒球選手。從1925-1939年間效力於紐約洋基隊。在此期間他連續出賽二千一百三十場，其中五年獲得美國聯盟的打點王，二次獲選為最有價值球員，這些戰績為他贏得了「鐵馬」的稱號。然而「鐵馬」也敵不過病魔的摧殘，路--蓋里格因為ALS導致體能衰退，戰績下滑，不得不在1939年退休，兩年後逝世。ALS後來就因為這位著名的患者又稱「路-蓋里格氏病」。

龐貝氏症(Pompe Disease)的命名源自荷蘭的J.C. Pompe醫師，他在觀察患有嚴重肌肉無力和明顯心臟肥大症狀的嬰兒時，發現心肌以及骨骼肌肉內含有大量的肝醣，他首度在1932年敘述此疾病1。

龐貝氏症又名為又稱為酸性麥芽糖酵素缺乏症（ acid maltase deficiency， AMD ），肝醣儲積症第二型。龐貝氏症患者為一種自體隱性遺傳疾病，在溶小體中缺少負責分解多餘肝醣的酵素「酸性ɑ-葡萄糖苷酶（acid alpha-glucosidase，GAA）」，導致肝醣不斷堆積而傷害肌肉的功能，也可能部分來自自噬功能(Autophage) 對細胞的傷害使病患出現漸進性的肌肉無力和呼吸困難。當肌肉的功能受損後，便會以纖維組織取代受損的肌肉纖維，也導致其他器官的病變與功能喪失2。龐貝氏症除了是屬於代謝性肌肉疾病（metabolic muscle disease）外，亦屬於溶小體儲積症（lysosomal storage disease，LSD）的一種。

法布瑞氏症 (Fabry disease)為一種罕見之遺傳性疾病，各人種都有，發生率約40000到60000名男性中有一人。此病是因負責製造α-galactosidase (a-GAL)酵素的基因缺陷引起。由於缺乏這種酵素，使得一些醣神經胺醇脂 (glycosphingolipid)，特別是globotriaosylceramide (GL-3)無法被代謝，因而堆積在全身許多細胞內的細胞質及溶小體(lysosome)內。當GL-3堆積在血管內皮細胞內時，會造成腎臟、心臟與腦血管病變。其堆積物也會造成周邊神經病變，臨床上會造成四肢的疼痛。

罕見疾病的議題在近幾年來逐漸受到政府單位、醫療人員、社會大眾以及各種媒體的重視。其主要的原因，與「罕見疾病藥物及防治法」的通過及罕見疾病基金會的成立有極大的關係。 1999 年 6 月成立的罕見疾病基金會〈網頁 http://www.tfrd.org.tw 〉是由幾位罹患罕見代謝疾病的病友家長所發起的，對於這一個弱勢的群體，幾位發起人簡單地抱著「讓我們為臺灣做點事吧！」的信念，開始了此一艱鉅的任務。基金會成立初期全力推動「罕見疾病藥物及防治法」的立法，在幾位熱心的立委的積極推動下，此法於 2000 年 1 月在立法院三讀通過，並於 8 月正式施行。其立法宗旨在於 1. 防治罕見疾病之發生，及早診斷罕見疾病。 2. 加強照顧罕見疾病病患，協助病患取得罕見疾病適用藥物及維持生命食品。 3. 獎勵與保障該藥物及食品之供應，製造與研究發展。基於此宗旨，則定有施行細則、醫療補助辦法、罕病藥物專案申請辦法、罕病藥物查驗登記審查準則、以及罕見疾病藥物供應製造及研究發展獎勵辦法。此法實行十年以來，的確在其宗旨方面看到了頗多成效，在執行面上也逐漸精進。雖然罕病之患者較多求診於小兒遺傳專科，但每個科別的醫師均有可能碰到罕病的病患，然而目前仍有許多醫師對目前罕見疾病的議題仍不了解，或是認為事不關己，或多或少的影響了罕病患者的權益，所以對於罕病的相關議題，也應有一基本認識。 　　 　　

1. 紫質症的介紹

(一)什麼是紫質症(Porphyria)?

紫質症Porphyria這個字，源自希臘文為「紫色」的意思。當病人發病時，觀察到患者的尿液和糞便，經照光後色素改變而呈現紫褐色(因含有紫質沉積物)，所以稱為「紫質症」。