神經有嘻哈- 漫談神經醫學

1. 紫質症的介紹

(一)什麼是紫質症(Porphyria)?

紫質症Porphyria這個字，源自希臘文為「紫色」的意思。當病人發病時，觀察到患者的尿液和糞便，經照光後色素改變而呈現紫褐色(因含有紫質沉積物)，所以稱為「紫質症」。

(二)為何會造成紫質症?

人體在合成血紅素及肝臟代謝某些藥物時，會需要一種血基質(haem)的物質，其生化合成過程(如圖1)需要不同的酵素參與。然而，紫質症患者就是因為haem的生化合成之過程中的酵素缺乏，造成中間產物過多的堆積，這些堆積的紫質對身體會產生一些壞處，引發患者一連串的症狀。

圖1: Haem biosynthetic pathway and porphyrias

(三)紫質症的分類

紫質症分為兩大類，一群稱為「急性紫質症」，疾病主要以影響患者神經功能為主，產生急性神經症狀；另一群則稱為「皮膚型紫質症」，主要症狀以皮膚表現為主，皮膚經陽光曝曬後會產生水泡等現象。

1. 那些類型屬於急性紫質症?

在圖1中打星號的ALAD(ALA dehydratase porphyria)、AIP(Acute intermittent porphyria)、HCP(Hereditary coproporphyria)、VP(Variegata porphyria)這四種類型即為急性紫質症。其中缺乏PBGD酵素的AIP為最常見的類型，四型中有的也會造成皮膚症狀，產生比例如下表：

1. 急性紫質症的致病機轉

急性紫質症和一般酵素缺乏的疾病不同，其酵素缺乏但不一定會發病，通常需要加上環境因素，促使身體對於haem的需求增加時，其中間產物堆積量過多而致使患者發病。

環境因素包含：某些藥物、荷爾蒙、熱量不足、菸、酒、感染等。

1. 藥物：有些藥物在身體代謝時，需要細胞色素P450酶的參與，而這會增加haem的消耗，所以醫療人員與患者需要一份安全性用藥名冊，以避免不安全的藥品使用。
2. 荷爾蒙：有的女性患者其發病頻率明顯地與經期有關，最常於生理期前progesterone(黃體激素)升高時發病，女性患者通常在青春期前不太會發病，停經後發病次數也會減少，發病高峰期以二十、三十多歲為最常見。此一因素也說明了，為何女性患者多於男性。
3. 身體熱量(卡路里)不足也是誘發因子，所以患者不能禁食、營養要足夠。
4. 身體受感染時會產生一些化學物質，這也會消耗身體內的haem而導致發病。
5. 其它：菸酒、大麻類物品也都是誘發因子，應避免。

1. 急性紫質症發作的臨床症狀

   患者急性發作時，臨床症狀通常先是肚子痛，接著神經病變慢慢也會出現，可能連腦部機能都受到影響。患者的臨床表現大致如下：

1. 「肚子痛」是最常見的症狀，而特色就是非常痛，疼痛感會由腹部傳到下背部或大腿內側，且會持續好幾天。此外，大部分患者會伴隨噁心嘔吐的現象。很多病人在一開始都是因為肚子痛跑去急診，在做了一堆的檢查(如胃鏡)，甚至是被當作盲腸炎做探測性手術，但是開刀後什麼也沒看到，所以應將紫質症列為肚子痛的鑑別診斷之中。
2. 尿液變色：因為紫質產物增加，其色素和光作用後(也就是讓尿液照光)，尿液變成褐色或像可樂的顏色，但不是每個病患的尿液都會變色。
3. 周邊神經病變：主要以運動神經功能受損為主，會造成四肢無力，無力程度因人而異，甚至造成四肢癱瘓、呼吸衰竭而需要住ICU治療等，此外感覺神經也會受到影響。
4. 有的患者會有自律神經失調，如心跳變快、高血壓。
5. 病人在急性發作時，因噁心嘔吐無法進食而容易有脫水情況，也會有低血鈉、電解質不平衡等現象。
6. 神經病變也會造成手腳疼痛、頭痛等，甚至引起腦部症狀，如精神意識狀態改變、癲癇發作等。

由以上症狀可知，當急性發作時，對病患而言是危急的，所以常常會需要住院治療。

Cindy S.-Y. Lin et al. Nerve function and dysfunction in acute intermittent porphyria, Brain (2008), 131, 2510-2519

• 此篇研究中，探討急性間歇性紫質症病患，在急性發作時神經功能所受到的影響。研究結果發現，病患也許在臨床上不一定有嚴重的神經症狀表現(如肌肉無力現象)，但若用精密儀器測試神經功能，可以發現患者的神經功能其實都已經受到影響了。
• 神經功能傷害的假說

1. 中間產物(ALA, PBG)即具有neurotoxic(神經毒性)，會直接對神經造成傷害，使得energy failure造成神經退化。
2. 中間產物(ALA, PBG)與神經傳導物質(如GABA)很像，所以ALA會替代GABA的作用而影響神經傳導，使得正常的神經傳導受到影響。

1. 生化檢驗與基因研究

當肚子痛的病患就診時，除了依症狀做鑑別診斷之外，尚有一種Watson–Schwartz的篩檢工具，它是屬於定性檢查，然而敏感度與準確性低。

台灣目前有專門做紫質症檢驗的中心(保健基金會)，可以測PBGD酵素，及尿液中的PBG和ALA含量，對臨床醫師而言，可提供一個快速的檢驗結果是有很大的幫助。

通常病患發病時，尿中的PBG和ALA含量較高，但也有人在平常時含量也是高的，所以這也是因人而異。

測血液PBGD酵素活性，未必是100%準確。因為可能有的人測紅血球的酵素在正常值範圍內，然而測肝臟的酵素活性卻是低的。所以在診斷時，沒有說那一種檢驗一定是絕對的準確，常常還是要搭配患者症狀與其他的檢驗結果做判斷。

紫質症屬於顯性遺傳，依據國外統計估計每2萬人中有1個人是帶因者，而台灣尚無正式統計數據，但帶因子不一定就會急性發作。經基因確認帶因者，約有55%會有臨床症狀，所以帶因者不見得每個人都會發病。

之前曾與台大李銘仁醫師一起做研究(Ann Hum Genet 2008;72:683-686)，將台大目前紫質症病患其基因做研究分析，發現台灣人的突變點位分散，和外國人常見的不見得一樣，因此並沒有找到那一個點位是台灣人特別多的。

1. 急性發作的處理

1. Preventive(預防性處理)：最理想的情況是可以預防急性發作的發生，由於紫質症病患易被藥物誘發，所以請病患平常就醫時，需攜帶一份安全用藥名單，以避免不慎使用到會誘發疾病的藥物。另外，也應避免菸酒、大麻藥物、勿禁食。在此，提供紫質症藥物安全查詢網站供各位參考www.drugs-porphyria.org
2. Supporting(支持性處理)：提供足夠的營養，若能夠進食則盡量進食，若不能進食則打葡萄糖水補充營養。
3. Specific(特定性治療)：患者會急性發作乃是因為體內haem的需求增加，所以治療方式就是直接給予haem，使其啟動負回饋機制，發作情況即可被緩和下來。
4. Symptom(症狀治療)：對於患者出現的疾病症狀給予適當處理，如電解質不平衡、疼痛問題(在急性發作時，病患疼痛會十分劇烈，通常需要用到morphine才有辦法止痛)、止吐的問題等，同時，也需要觀察患者是否出現精神症狀。

1. Haem Therapy

很久以前就有人開始使用Hemin的治療方式，其商品共有兩種，目前台灣使用的是歐洲藥廠開發製造的Heme Arginate (Normosang^®)。

Normosang^®什麼時候使用?基本上病人發病時，越早使用越好。使用劑量為3mg/kg/body，不過，臨床上通常都是一天施打一支(250mg)，採連續施打四天的治療方式。如此，即可中止病患體內Haem的生化合成，減少中間產物(PBG,ALA)的生成，使症狀減緩下來，縮短病程。

施打時建議避光施打，且需用100ml的Normal Saline稀釋，另外，也有人發現可用4-20%的Albumin取代Normal Saline稀釋的方法，使藥物穩定度提高，以減少靜脈炎的產生。由於Heme Arginate對靜脈是一種刺激，所以施打時需要選取大靜脈，若是患者需要經常性施打，建議裝Port-A做常規性治療，可減緩對靜脈的傷害。

很多研究發現，當紫質症急性發作時，給予Haem治療可以縮短疼痛的時間，尿液或血液中的PBG/ALA都有明顯下降，患者癒後也比較好。

1. 經常性復發患者的處理

急性發作的頻率因人而異，有些病患很容易經常性復發，約有10%的患者，其復發原因不明，因此，這些患者除了給予事前衛教以避免誘發急性發作之外，另外也可採取定期施打Heme Arginate的方式為一種預防措施。

預防措施的施打頻率因人而異，有的人是一個禮拜施打一次，也有的人是一個月施打一次。若急性發作時間與月經週期有關，可於月經前5~6天預先施打，但若發作很頻繁，也許就要每周施打一次。這類需要長期施打的患者，可考慮放一個導管在體內，以方便頻繁性的靜脈注射。

其他的預防措施，也有人採取停經的激進方式，而肝臟移植是最後不得已的方法。

最新的發展是一種叫givosiran的藥物，目前正在臨床試驗中。

1. 女性紫質症患者

大約有10-30%的女性患者，其經常性復發與月經週期有關，通常在停經後發作次數會減少一些。外來的荷爾蒙，如避孕藥，有人吃了會誘發發作，但也有少數的人吃了會變好。懷孕時發生流產的機率，似乎比一般人還要高一點。

十、總結：

遇到“不明原因肚子痛”的患者，應將紫質症列為鑑別診斷之一。若生化檢驗足以診斷疾病，未必一定要做基因診斷。

當病人急性發作住院治療時，請提供營養支持和給予Haem治療可使病程縮短，後續對於病患或家屬的疾病衛教相當重要，應教導如何避免誘發。

對於各位來講，對其家屬做基因諮詢是很重要的，可以提早準備避免急性發作的產生。最後，提供下列有用的網站供大家參考。

• American Porphyria Foundation

  www.porphyriafoundation.com

• European Porphyria Initiative www.porphyria-europe.com
• The Drug Database for Acute Porphyria

  www.drugs-porphyria.org

• University of Cape Town Porphyria Service 

  www.porphyria.uct.ac.za

問題與討論

• Q1：請問是每一種抗癲癇藥物，都會誘發紫質症急性發作嗎?急性紫質症的臨床表現都是痛嗎?還是有皮膚型的症狀?

  A1：

  剛好目前第一線的抗癲癇藥物都不適合紫質症患者使用，所以不要用。gabapentin 是較安全的。台灣最常見的AIP這一型不會有皮膚症狀，其他少數VP和HCP這兩型則會有皮膚症狀。

   

• Q2：請問紫質症的發作有無Gene type correlation?抽血測PBGD酵素好像也不是100%準確，那麼驗酵素的準確度為何?國內血檢與尿檢，是送哪個單位做?

  A2：

1. 曾經有想要研究哪種基因型比較容易發作，但目前台大治療過的患者中，只發現一個家族特別常發作，也許這家人的基因突變點位是比較常發作的，但畢竟台灣的案例數與經驗仍不足，無法有一定論。
2. 如果測PBGD數值低是可以確認的，但有時候在臨界正常值附近，則會建議做基因檢測進一步確認，但現在台灣的紫質症檢驗單位(保健基金會)都會檢測PBG/ALA及其他的物質，這些檢驗項目對於診斷也都會有幫助。
3. 目前國內紫質症確診中心為保健基金會，曾合作過將之前已確診病患的檢體送去double confirm，結果均一致。所以相信他們的準確度是沒有問題的。

• Q3：請問假設被診斷是紫質症患者，到底要不要建議避孕? 或是在懷孕後才誘發症狀發生，到底要不要把孩子拿掉?

  A3：

  (1)紫質症的帶因者未必會發病，而且小孩也不一定會是帶因者，這是機率問題(50%)，所以，我們應該是將完整的資訊做說明，由媽媽來做決定。

  (2)懷孕期間急性發作，也有報告顯示可給予如一般治療方式的Normosang是可以緩解急性發作的症狀，這表示似乎在懷孕期間施打Normosang，經過一些人的觀察還算是安全⁴，但至於是否要墮胎，還是應由媽媽做決定。

• Q4：請問紫質症病患急性發作時，肚子為何會痛?

  A4：

  有人說是因為porphyin這些東西刺激到和肚子疼痛相關的神經，臨床上也有病患主訴不只肚子痛，常常也會說四肢痛、頭痛的都有，總之和身體管疼痛的神經節受到刺激有關。

   

• Q5：由於肚子痛也常見於其他疾病之中，請問是否有可能會有一些紫質症患者是被漏診呢?

  A5：

  在內科的教科書上都會寫，不明原因肚子痛要將紫質症列為其中一項鑑別診斷，但實務上因為遇到紫質症的機會太少，所以臨床醫師不容易記得，因此需要教育多一點相關科別的醫師，如急診、婦科、腸胃科等，一定要將「紫質症」列為肚子痛的鑑別診斷之中，不論男生或女生。

   

• Q6：目前普遍看到的紫質症病患，也許在5~6年前就發病了，但卻是最近才被診斷出來，這期間也有復發過幾次，雖然不是非常頻繁，但也發作好幾次，那麼他們體內的毒素，是否一直持續地在累積?若是，累積後所造成的慢性病變，我們又該如何幫助病人，避免長期累積下來的毒素不會繼續造成神經病變?

  A6：

其實紫質症患者在沒有發病時，其體內的PBG, ALA, porphyrin等物質通常是偏高的，只是有沒有達到會發作的臨界點。至於是否會對某些器官造成長期病變，理論上是會的。因為我們發現這類的患者，長期來看，發生肝癌的機率是高的，在歐洲國家(如丹麥)，他們不像我們B肝、C肝的患者這麼多，但是若從肝炎患者中去篩檢此病，會發現有很多是紫質症患者，可見這疾病長期會對肝臟造成傷害，也會造成腎功能損傷。所以，我認為對患者而言，這些中間產物長期堆積將會對身體器官與組織造成某些程度的傷害，只是困擾程度因人